İstinye Üniversitesi Tıp Fakültesi Öğretim Üyesi Prof. Dr. N. Faruk Aykan, immünoterapinin bilimsel temellerini ve hangi hastalarda etkili olduğunu anlattı.
Prof. Dr. Aykan, kanser ve bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi şöyle özetliyor:
“Bağışıklık sistemi yani immün sistem organizmada kendinden olmayanı (non-self) kendinden olandan (self) ayırt eden ve kendinden olmayanların organizmaya zarar vermesini önleyen bir süper sistemdir. Kanser, aslında organizmanın kendi hücrelerinden oluşan bir hastalık olmasına rağmen immün sistemin onu tanıması ve ortadan kaldırması kanser hücrelerinin farklı yeni antijenlere (neoantigen) sahip olması ile ilişkilidir. Kanser oluşumu büyük ölçüde genlerimizdeki mutasyonlarla ortaya çıkar. Mutant genler mutant proteinler üretir ve bunlar kanser hücrelerinde normal hücrelerde bulunmayan neoantijenler olarak belirir. Bir tümörde antijen yükü ne kadar fazla ise immün sistem o kadar aktiftir. İmmün sistem hücrelerinin yoğun olduğu tümörler ‘sıcak (hot)’ tümörler olarak bilinir, bunlarda immünoterapinin etkisi tam tersi ‘soğuk (cold)’ tümörlere göre çok daha fazladır.”
Onkolojide çığır açan gelişmeler
Prof. Dr. Aykan, immünoterapideki son bilimsel gelişmeleri şöyle aktarıyor:
“Son yıllardaki en önemli bilimsel gelişme 2018 Nobel Tıp ödülünü kazanan James P. Allison ve Tasuku Honjo’nun negatif immün regülasyonun baskılanmasıyla kanser tedavisinin keşfi oldu. Konuyu biraz açalım. Vücudumuzda immün sistemin kanser hücreleriyle savaşan T lenfositlerinden oluşan bir ordusu mevcut. T lenfositlerine kanser hücrelerinin antijenleri lenf düğümlerinde dendritik hücreler tarafından tanıtılır. Aktifleşen T hücreleri kanser dokusuna gider ve tümör hücrelerine saldırır. İşte bu iki olayda aktif T hücrelerini baskılayan mekanizmalar keşfedildi. Lenf düğümlerinde T lenfosit membranında görülen CTLA-4 molekülünün aktif lenfosite negatif sinyal gönderdiği, tümör dokusunda ise tümör hücre zarında ortaya çıkan PD-L1 molekülünün lenfositlerdeki PD-1 reseptörüne bağlanarak benzer şekilde aktif T hücrelerini baskıladığı ortaya çıktı. Bu keşfin ardından ilaç teknolojisi hızla anti-CTLA-4, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 ilaçlar (monoklonal antikorlar) geliştirmeye başladı ve günümüzde çok sayıda immünoterapi ilacı birçok klinik çalışmada araştırıldı, etkinlikleri gösterildi ve FDA tarafından onaylanarak kullanım alanına girdi. Bu onkolojide çığır açan bir yaklaşımdır.”
İmmünoterapinin temel farkları
Prof. Dr. Aykan, immünoterapinin klasik kanser tedavilerinden farkını şöyle anlatıyor:
“En önemli fark immünoterapi ilaçlarının direkt sitotoksik olmayıp dolaylı olarak T lenfositleri üzerindeki baskıyı kaldırmaları, böylece T lenfositlerinin tümör hücrelerini yok etme kapasitelerini arttırmasıdır. Bir bakıma immünoterapi, ‘T-lenfositler – Tümör hücreleri’ savaşında T lenfosit ordusuna destek olmaktadır. Kemoterapiden farklı olarak sağlıklı çoğalan organizma hücrelerine direkt bir sitotoksik etkisi yoktur.”
Hangi kanserlerde etkili?
Aykan, immünoterapinin bazı kanserlerde yüksek başarı sağlarken bazılarında etkili olmadığını vurguluyor:
“Yapılan çalışmalarda bu yeni immünoterapi ilaçlarının bazı kanserlerde dramatik yanıtlar verirken bazılarında hiç etkili olmadığı gözlendi. Bunu belirleyen bazı biyolojik faktörler şunlar:
DNA’da yanlış eşleşmenin tamirinde defekt olan tümörler (dMMR). Bu tümörlerde bir belirteç olarak mikrosatellit instabilite yüksektir (MSI-H) ve immünoterapiye çok iyi yanıt verirler. Organ ayrımı olmaksızın (tümör-agnostik) MSI-H kanserlerde (kolorektal kanser, endometrium kanseri, mide kanseri vb) sadece immünoterapi ile yüksek yanıt alınmakta olup metastatik hastalarda median sağkalım 5 yılı geçmiştir. Çok yeni olarak neoadjuvan (cerrahi öncesi) tedavide de yerini almıştır. Hatta rektum kanserinde organ koruyucu yaklaşıma büyük ölçüde olanak vermektedir.
PD-L1 ekspresyonu yüksek (>% 50) tümörlerde immünoterapi ile daha iyi sonuçlar alınmakta olup PD-L1 %1-49 arası tümörlerde de kemoterapi + immünoterapi kombinasyonu etkili olmaktadır.
Tümor Mutasyon Yükü (TMB) fazla olan kanserler immünoterapiye daha iyi yanıt vermektedir.”
İmmünoterapi ile başarılı sonuç alınan kanser türleri de şöyle sıralanıyor: malign melanom, küçük hücreli dışı ve küçük hücreli akciğer kanserleri (NSCLCa ve SCLCa), böbrek kanseri (RCC), üçlü negatif meme kanseri (TNBC), karaciğer kanseri (HCC), safra yolu kanserleri, baş boyun kanserleri, yemek borusu ve bazı mide kanserleri.
“Bu bahsettiğim özellikleri taşıyan hastalar örnek olarak verilebilir. Artık birçok Patoloji laboratuvarında MSI ve PD-L1 ekspresyonu tümör materyalinde rutin olarak bakılmaktadır.”
Yeni araştırmalar ve yan etkiler
Prof. Dr. Aykan, immünoterapinin gelişmekte olan yönlerini ve yan etkilerini şöyle açıklıyor:
“Günümüzde immünoterapi yeni bir disiplin olarak onkolojide yerini almıştır. COVID-19 salgınından sonra gündeme gelen mRNA aşıları değişik kanser tedavilerinde de araştırılmakta olup immünoterapi ile birlikte kombinasyon tedavileri halen araştırma fazlarındadır. Bireysel tümör antijenlerine karşı mRNA aşısı + immünoterapi çok daha iyi klinik sonuçlar alma potansiyeli taşımaktadır.”
“Bunlar tedavi veren hekimler tarafından yakından izlenmektedir. İmmünoterapi ilaçlarının yan etkileri daha çok otoimmünite ile ilgilidir; örneğin otoimmün pnömoni, kolit, hepatit, hipotiroidi ve ciltte döküntüler gibi. Bunun yanında bu ilaçların finansal toksisitesini gözardı etmemek gerekir. Ülkemizde henüz çok kısıtlı endikasyonda geri ödeme vardır ama bunların dışında kullanmak isteyen hastalar için gerçekten ciddi bir mali külfet oluşturmaktadır. Sağlık politikalarında bunların dikkate alınması gerekmektedir.”
